那是拿非洲人当奴隶的制度在美国的自由天空下盛行的时期。厄运落到谢尔比家，紧逼的债务迫使这位肯塔基的种植园主放弃他所拥有的一部分奴隶。汤姆大叔没有得到已经答应过他的因终身无保留的奉献而给他的自由，他发现自己不得不离开他的妻子、家庭和孩子，转到一个残酷的奴隶贩子手中，又被送到了令人心凉肉跳的密西西比河下游贩卖奴隶的市场。这个黑人深受信任。无数条逃跑的大路展现在他面前，其中的一条路就是在隆冬的季节越过冰封的俄亥俄河，通过“地道”去桑达斯基，再从那儿奔向自由的加拿大，与汤姆大叔同时被卖掉的混血姑娘伊丽莎和她的儿子就是这样逃走的。可是汤姆对他的主人忠心耿耿，惟恐这样会又给他带来麻烦，他勇敢地面对着悲惨的未来。
　　“我是在主的手中，”他对劝他逃跑的人说，“在那边也有和这里一样的上帝。”
　　“咳，这种事真是令人羞愧难当，汤姆！”主人的儿子向老奴隶道别时哭泣着说。“不过你要记住，总有一天我会去把你赎回来。”
　　汤姆和一群奴隶沿着密西西比河顺流而下，一路上历经千辛万苦。让汤姆感到欣慰的是，路上有一个仙女船的小姑娘与他作伴，她那荡漾着笑容的脸上带着一股淘气劲儿，汤姆会用特别灵巧的手制作孩子非常喜欢的稀奇古怪的玩具。小姑娘着迷了，她把他当作一个亲爱的老朋友一样紧紧跟随着他。
　　“你上哪儿去，汤姆？”有一天她问道。
　　“我不知道，小姐，”汤姆说，“大概是要把我卖给什么人吧——可我不知道是谁。”
　　“嗯，我爸爸可以把你买下来，”她说，“今天我就去跟他说。”
　　“谢谢你，我的小姑娘，”汤姆非常感激地笑着说。
　　她很快就成了他的“小姑娘”。小伊娃掉进了密西西比河的急流中，这位勇敢的黑人救了她的性命。纯粹是出于感激，孩子的父亲奥古斯丁·圣·克莱尔把他从奴隶贩子手中买了下来。
　　现在的场景转到了新奥尔良，在一个漂亮的家中，汤姆整天伴随着他的小女主人，过了一段幸福的日子。他的新主人圣·克莱尔根仁慈，富有同情心，同时又脾气随和，他渐渐意识到奴隶制是邪恶的。他每天看到忠实的汤姆有崇高的心灵，他的这种意识就变得更坚定、更明显了。这不曾料想到的幸福日子过去了两年，汤姆又一次面临了不幸。他那像花朵一般的小伙伴身体一天比一天虚弱。几年来，她面对着邪恶的奴隶制，心头不由地感到非常压抑。奴隶制不仅摧残了被压迫者的心灵，而且扭曲了压迫者的个性，伊娃最后与世长辞了。失去了亲人，圣·克莱尔心都碎了，只有和同样心碎的汤姆在一起时，他才感到一些安慰。有一天，在感激之情的突然冲动之下，他答应给这位老人自由。汤姆听到这话，脸上露出快乐的表情，让圣·克莱尔感到不知所措。 “难道你在这儿就过得这么糟吗，离开我竟会让你这么高兴？”他伤心地说。
　　“不是离开你，圣·克莱尔先生，”汤姆说，“我高兴的是自由了。”
　　可是他没有得到自由。生性不急不忙的克莱尔先生拖延了给汤姆发放解放证书的时间。一天晚上，两个喝醉了酒的汉子在吵架，他们要杀掉对方，圣 克莱尔先生想把他们拉开，自己却被刀子捅死了。在处理财产时，汤姆又一次被送上了拍卖台，出价最高的人把他买走了。
　　现在他落到了一个名叫西蒙·雷格里的人手中，他是一个与谢尔比和圣·克莱尔完全不同类型的主人。他是一个残暴的人，一个酒鬼，一头野兽，他的目光是对女人的侮辱。他是一个恶魔，他为自己的铁石心肠的兽性而感到洋洋得意，他带着野兽般的满足感，让所有愿意看的人看他那因为殴打那些无助的人而起了老茧的指关节。他认为*他的毒打可以压垮汤姆，汤姆现在可受尽了做奴隶的悲惨滋味啦。雷格里的野蛮残忍和他的奴隶的高尚情操形成了鲜明的对照，从而使这位新的主人充满嫉恨，他想方设法、不择手段地想从精神上击去垮汤姆，摧毁他相信有神在指引和保护的坚定不移的信念。在汤姆干活的时候，他偷偷监视他，想找他的差错，但是没找到。可有一天，他找到了借口。他命令汤姆用鞭子去抽打一个女奴，这个女奴并没有犯加在她头上的错误。结果雷格里一生中第一次遭到了拒绝。汤姆没有照办。雷格里对他的回答是一拳打在他的脸上。
　　“什么？”他狂怒地吼叫道，“你居然敢对我说不，你这该死的黑鬼？”
　　“我情愿去死。”汤姆简明地回答道。
　　“真了不起，一个菩萨心肠的狗东西，一个圣人，一个君子！”雷格里挖苦地说。“难道你没有读过《圣经》，不知道‘做仆人的要服从主人’？难道我不是你的主人吗？我不是花了一千二百块现洋把你买下来的吗？难道你不是连灵魂带肉体都是我的吗？”
　　“不，雷格里先生，”汤姆脸上血泪交流，他回答说，“我的灵魂不是你的！一个有力量保护它的人早已把它买去了。你可以宰杀我的身体，但你伤害不到我的灵魂。”
　　像雷格里这种人，天性就是疑神疑鬼的，他既越来越恨汤姆，又在这个无所畏惧的奴隶面前感到恐惧。只要有汤姆在场，就让他产生这种感觉。他贪婪地追求满足时犯下的一些无法形容的罪恶，以及他那全部的本性，使他开始慢慢地有了一种有罪之感。在雷格里居住的那幢破旧的大宅里，发生了一些莫名其妙的事情，雷格里和他周围那些不知情的黑人一样，开始感到害怕了。这种恐惧感，随着喝酒后的神志不清和总觉得有鬼魂出现，变得更严重了。雷格里从前的情妇凯西是个有心计的女人，本身也是一个奴隶，由于雷格里正一心想让迷人的混血儿埃玛琳来替代她的位置，凯西就串通了埃玛琳，利用雷格里的恐惧心，在这座旧宅的阁楼里装神弄鬼，搅得他心神不宁，最终几乎要毁掉了他。她们假装穿过沼泽地逃走了，巧妙地避开追赶她们的人，后来又回到房子里藏了几天，把令人兴奋的计谋施加在忧心忡忡的雷格里身上。雷格里带着一伙黑人和猎狗寻找消失在沼泽地和他的种植园周围的森林中的两个女人，可是没有找到。他断定是汤姆帮助她们逃走的，于是把被挫败的怒火部发泄在汤姆头上。
　　“好哇，你这黑鬼，”他咬牙切齿，怒气冲天地吼道，“我决心要宰了你。”
　　“很有可能，雷格里先生。”汤姆平静地回答。
　　“除非你把那两个婆娘的事说出来。”雷格里说。
　　“我没有什么可说的，先生。”汤姆说。 “你敢说你不知道？你这个老不死的黑基督徒！”雷格里愤怒地咆哮道，一边狠狠地打了汤姆一拳。
　　“是的，我知道，老爷，”汤姆说，“可是我不愿说，我宁可死。”
　　“听着，汤姆，”雷格里用可怕的声音吼叫道，“这一次我说话算数。我不是制服你，就是宰了你！我要看看你身上有多少滴血，叫它一滴一滴地流，一直到你屈服为止。”
　　“老爷，”汤姆说，“要是你得了病，遇到麻烦，或是快要死了，还有救的话，我愿意为你流血而死，就是流尽我这老骨头的血，只要能拯救你的宝贵的灵魂，我愿毫不吝啬地把它献给你，就像主为我流血一样。随你怎么折磨我吧，我的灾难很快就会过去。可是，如果你不忏悔的话，你的灾难却永远不会完啊！”
　　汤姆依*信念，完全无所畏惧，雷格里一时惊得张口结舌。但这只是一刹那间的事。雷格里踌躇片刻，邪恶的本性又回来了，而且变本加厉。雷格里怒气冲冲地一拳把那受难者打翻在地，用鞭子抽得他皮开肉绽。
　　“一直打到他屈服为止！”鞭子一下下抽去，雷格里在一旁吼叫。
　　两天之后，汤姆的朋友乔治·谢尔比从肯塔基赶来了，他现在已长大成人，他是来履行他的诺言，要把汤姆赎出来。可是他来得太晚了，汤姆受伤躺在那儿，快死了。
　　“我来带你回家，”乔治说，当他弯着身子去看他的老朋友时，脸颊上泪珠滚滚直流。
　　“感谢上帝——是乔治先生！”汤姆叫着，他迷迷惑惑地睁开眼睛，“他们没有忘记我！他们没有忘记我！现在我可以心满意足地死去了。”
　　这时，雷格里逛了进来，装出一副满不在乎的神气。
　　“这个老魔鬼！”乔治气愤地骂道，“阎王总有一天会跟他算这笔账的，那时才大决人心呢广
　　“嘘，乔治先生！”汤姆叔叔说，“别这么说。其实他并没有真正伤害我，只是替我打开了天堂的大门罢了——就是这么回事。”
　　突然打起的精神又衰退了。这时汤姆的气力渐渐不支，他闭上了眼睛，宽阔的胸脯沉重地起伏着，脸上浮现出一个得胜者的表情。
　　“谁……谁能隔离基督对我们的爱呢？”他用微弱的声音说，显然是在临终前挣扎着。说完这话，他便含笑长眠了。
　　“见证吧，永恒的上帝，”乔治·谢尔比说，他跪在他离去的朋友身边，“看着吧，从今以后，我要尽我个人毕生的力量，把这种可让诅咒的奴隶制度从我们的国土上铲除掉！”